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Sep 14, 2023

Le déficit en acides aminés a un impact sur le développement périnatal du cerveau de la souris, entraînant une microcéphalie et des comportements autistiques

Crédit : Kateryna Kon/Science Photo Library/Getty Images Une étude chez la souris par

Crédit : Kateryna Kon/Bibliothèque de photos scientifiques/Getty Images

Une étude menée sur des souris par des chercheurs de l'Institut autrichien des sciences et technologies (ISTA) a identifié un groupe d'acides aminés qui jouent un rôle clé à certaines étapes du développement du cerveau. En collaboration avec des scientifiques de plusieurs universités viennoises, Gaia Novarino, PhD, et son équipe de l'ISTA ont démontré que la famine des cellules nerveuses en ces acides aminés entraîne des effets graves après la naissance. Les animaux affectés ont développé une microcéphalie - une réduction de la taille du cerveau - qui a persisté jusqu'à l'âge adulte, provoquant finalement des changements de comportement à long terme similaires à ceux observés dans les troubles du spectre autistique (TSA).

Les chercheurs ont rendu compte de leurs travaux dans Cell, un article intitulé "Les grands niveaux d'acides aminés neutres règlent l'excitabilité et la survie neuronales périnatales", dans lequel ils ont conclu que leurs résultats, "… offrent un modèle de la façon dont les neurones de mammifères coordonnent l'expression d'un nutriment- gène associé à la régulation de l'activité neuronale pour assurer le bon développement du cerveau. La modification de ces processus pendant une fenêtre de temps limitée mais critique entraîne des défauts permanents du circuit cortical.

Le développement du cerveau consiste en une séquence d'étapes coordonnées, qui sont principalement instruites par nos gènes. Au cours de ces étapes, le positionnement et la fonctionnalité appropriés des cellules nerveuses dans le cerveau sont essentiels. Des neurones non fonctionnels ou mal positionnés peuvent entraîner de graves conséquences neuropathologiques.

Des mutations dans les gènes coordonnant ce programme sont souvent liées à des troubles neurodéveloppementaux. Mais si des facteurs de stress tels que la pénurie de nutriments ou la malnutrition peuvent également influencer le développement du cerveau, on en sait très peu sur l'importance de nutriments spécifiques et sur le rôle du métabolisme au cours du développement du cerveau. Les auteurs ont écrit : « En fait, on sait peu de choses sur le programme métabolique qui se déroule pendant le développement du cerveau et sur les dépendances nutritionnelles spécifiques que cela implique… Comprendre comment des nutriments spécifiques peuvent influencer la maturation cérébrale peut être essentiel pour prévenir ou corriger certains aspects de certaines conditions neurodéveloppementales.

Les métabolites sont fabriqués ou utilisés lorsque nous décomposons les aliments et alimentons notre corps. Un ensemble de ces métabolites - les grands acides aminés neutres (LNAA) - a attiré l'attention des scientifiques. La plupart des LNAA sont des acides aminés essentiels que le corps ne peut pas synthétiser par lui-même. Ils doivent donc être absorbés par l'alimentation. Cependant, l'équipe a noté, "… il reste largement inconnu si et comment le niveau de ces acides aminés (AA) change au fil du temps dans le cerveau et comment les fluctuations de leur quantité peuvent influencer le cours du développement neurologique."

Le groupe Novarino avait précédemment identifié une nouvelle forme d'autisme qui était causée lorsque les patients ne pouvaient pas transférer les LNAA dans le cerveau en raison d'un défaut génétique dans un gène appelé SLC7A5, qui code le transporteur LNAA LAT1. Ce lien possible a déclenché leur intérêt pour une enquête plus approfondie. "Nous nous sommes vraiment intéressés au rôle des acides aminés dans le développement du cerveau", a déclaré la première auteure et doctorante Lisa Knaus.

L'équipe a effectué un profilage métabolomique pour étudier les états métaboliques du cortex cérébral à différents stades de développement et a découvert qu'à un stade particulier du développement, le cerveau antérieur démontrait "une dépendance accrue aux LNAA". Knaus a déclaré qu'en vérifiant les niveaux de métabolites tout au long du développement du cerveau, ils semblaient particulièrement importants pour la période de développement neurologique après la naissance."

Ensuite, les chercheurs ont ensuite conçu des souris chez lesquelles le gène murin Slc7a5 a été désactivé dans les cellules neurales, et ont comparé ces animaux avec des souris saines pour évaluer si l'épuisement génétique entraînait une modification des traits caractéristiques. Ils ont constaté qu'au cours des stades embryonnaires, la formation du cerveau semblait être normale chez les animaux knock-out du gène Slc7a5. Cependant, juste après la naissance, les cellules nerveuses de ces animaux ont commencé à être affectées par les faibles niveaux de LNAA. Au cours de cette période, les souris mutantes ont développé une microcéphalie en raison d'une réduction de l'épaisseur du cortex - la couche externe du cerveau - par rapport aux souris saines.

Les scientifiques ont ensuite utilisé une méthode pour étiqueter et manipuler des neurones individuels et ont découvert que chez les souris knock-out Slc7a5, une grande partie des neurones de la couche supérieure du cortex avaient disparu au cours des premiers jours après la naissance. Les cellules mouraient, mais pourquoi ? Une enquête plus approfondie a indiqué que les neurones dépourvus de LNAA étaient moins actifs. "Les neurones qui ne se déclenchent pas correctement sont éliminés peu de temps après la naissance, a déclaré Knaus. "C'est comme la sélection naturelle, où seules les cellules les plus aptes survivent." fenêtre cruciale pour le raffinement du réseau cortical. Précisément, nous avons découvert que la modification des niveaux de LNAA dans les neurones corticaux modifie leur métabolisme lipidique ainsi que l'excitabilité et la probabilité de survie d'une manière cellulaire autonome, en particulier tôt après la naissance.

Alors que les taux de mortalité et d'activité des neurones chez les souris mutantes se sont normalisés après la période critique, la plus petite taille du cerveau a persisté jusqu'à l'âge adulte. Les animaux ont commencé à montrer plusieurs anomalies comportementales, notamment des déficits moteurs, des défauts de sociabilité et une hyperactivité. Bien que n'étant pas une représentation complète, ces schémas comportementaux sont très similaires à ceux des patients présentant des mutations du gène SLC7A5, qui présentent également une microcéphalie, un autisme et des déficits moteurs. "Dans l'ensemble, notre analyse met en évidence l'importance des facteurs alimentaires obtenus, tels que les AA essentiels, pour le développement neurologique", a déclaré l'équipe. "La trajectoire similaire de l'apparition de la microcéphalie observée chez les souris et les humains avec des mutations SLC7A5 suggère que bien que notre profil métabolique décrive des changements dans le cerveau murin, les humains et les souris peuvent utiliser un programme métabolique similaire dans le temps."

Knaus a conclu "Notre travail présente un aperçu détaillé de la façon dont même de petits changements dans le métabolisme et la disponibilité des nutriments peuvent avoir de graves conséquences sur le développement et le fonctionnement du cerveau." Et comme l'a commenté l'équipe, "Comme plusieurs métabolites sont liés à des conditions neurodéveloppementales, nos données peuvent être importantes pour évaluer les fenêtres temporelles critiques potentielles dans le contexte des troubles cérébraux."

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