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Sep 10, 2023

Une étude montre comment les drogues psychédéliques reconnectent le cerveau

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Une nouvelle étude a révélé des détails sur la façon dont les drogues psychédéliques LSD et la psilocine – l'ingrédient actif des champignons magiques – se lient aux récepteurs du cerveau. Les résultats suggèrent que les psychédéliques exercent leurs effets antidépresseurs en se liant aux récepteurs de la molécule du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), qui est un agent important de la neuroplasticité. La neuroplasticité est le processus par lequel les connexions du cerveau se remodèlent, formant de nouvelles connexions. La neuroplasticité a déjà été étudiée comme un facteur important dans l'action des antidépresseurs.

La recherche suggère également que les effets antidépresseurs des psychédéliques pourraient être séparés des hallucinations vives, que certains défenseurs des psychédéliques ont affirmé être une partie essentielle du processus de guérison.

La recherche, qui est publiée dans Nature Neuroscience, reste à un stade préclinique, les résultats de l'étude étant tirés de cultures de cellules de laboratoire et de souris.

Les drogues psychédéliques ont revigoré le domaine de la découverte de médicaments psychiatriques, qui n'a pas été en mesure de retenir une marée montante de diagnostics de santé mentale. Les résultats prometteurs d'essais cliniques de petite taille et limités ont soulevé la possibilité de médicaments qui pourraient soulager les symptômes de la dépression, du trouble de stress post-traumatique et même de la dépendance. Les composés semblent fonctionner beaucoup plus rapidement et avec sans doute moins d'effets secondaires que les antidépresseurs classiques inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS).

L'un des principaux obstacles à la progression des drogues reste les longs voyages hallucinatoires qu'elles induisent. Une grande partie du développement de médicaments psychédéliques a tenté de contourner ces expériences, ce qui nécessiterait qu'une clinique de médicaments psychédéliques mette en place une surveillance coûteuse des patients hospitalisés et rendrait beaucoup plus difficile l'octroi de licences pour ces médicaments pour une utilisation à domicile.

Maintenant, un nouvel effort de recherche dirigé par des scientifiques de l'Université d'Helsinki a tracé une voie vers des psychédéliques sans hallucinations en explorant jusqu'au cœur de la façon dont ces drogues se lient au cerveau.

Les chercheurs ont utilisé une série de techniques biochimiques qui leur ont permis d'évaluer comment les composés psychédéliques LSD et psilocine se lient aux neurones dans un plat. Compte tenu du rôle des psychédéliques en tant que moteurs de la neuroplasticité, le BDNF et son récepteur, TrkB, étaient les principales cibles du groupe de recherche. Ils ont découvert que le LSD se lie jusqu'à 1 000 fois plus fortement au TrkB que la fluoxétine ISRS et la kétamine, un antidépresseur à action rapide.

Ils ont ensuite identifié le site de liaison que le LSD utilise pour s'accrocher à TrkB, montrant qu'il cible la partie du récepteur qui s'étend sur la membrane neuronale. Pour caractériser exactement quelles sections de protéines étaient cruciales pour la liaison, les chercheurs ont utilisé des neurones génétiquement mutés qui avaient des récepteurs TrkB subtilement différents. Au moins un de ces changements, qui a modifié un seul acide aminé dans la chaîne de la protéine, a altéré la manière dont les ISRS pouvaient se lier à TrkB, mais n'a eu aucun effet sur le LSD. Cette découverte n'a pas été partagée avec d'autres mutations, ce qui suggère que les deux médicaments partagent des régions de liaison similaires mais subtilement différentes.

L'équipe a ensuite démontré que la liaison psychédélique n'augmentait pas le niveau de TrkB dans les neurones, mais au lieu de cela, comme un radeau de sauvetage biomoléculaire, aidait le récepteur à flotter plus près de la surface du neurone, ce qui lui permettait de se lier beaucoup plus facilement au pro -protéine de plasticité BDNF.

Enfin, les chercheurs ont examiné comment la signalisation TrkB affectait les souris recevant des psychédéliques. Étudier les troubles psychiatriques chez la souris est une entreprise difficile. Comme les souris ne peuvent pas être interrogées pour déterminer leur malaise, les études comportementales ont plutôt tendance à se concentrer sur la façon dont les animaux réagissent aux situations stressantes. Les souris ayant reçu du LSD ont montré une augmentation des réponses de type antidépresseur, mais celles mutées pour perturber la façon dont la molécule se lie à TrkB ne l'ont pas fait. Ces dernières souris montraient toujours la caractéristique "head-twitch" que le domaine utilise pour identifier l'activation des récepteurs de la sérotonine. Cela suggérerait que TrkB et non les récepteurs de la sérotonine 5-HT2A sont le médiateur clé de l'amélioration de la santé mentale des drogues psychédéliques.

La découverte est susceptible d'alimenter davantage le débat sur le terrain quant à savoir si les psychédéliques non hallucinogènes fonctionneront. Des essais cliniques sur l'homme testant de tels composés devraient commencer cette année, un travail qui définira probablement les progrès de la psychiatrie psychédélique.

Référence : Moliner R, Girych M, Brunello CA et al. Les psychédéliques favorisent la plasticité en se liant directement au récepteur BDNF TrkB. Nat. Neurosci. 2023. doi : 10.1038/s41593-023-01316-5