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Sep 13, 2023

Le deutérium dans la découverte de médicaments : progrès, opportunités et défis

La nature examine la découverte de médicaments

Nature Reviews Drug Discovery (2023)Citer cet article

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La substitution d'un atome d'hydrogène par son isotope lourd deutérium implique l'ajout d'un neutron à une molécule. Bien qu'il s'agisse d'un changement subtil, cette modification structurelle, connue sous le nom de deutération, peut améliorer le profil pharmacocinétique et/ou de toxicité des médicaments, se traduisant potentiellement par des améliorations de l'efficacité et de l'innocuité par rapport aux homologues non deutérés. Initialement, les efforts pour exploiter ce potentiel ont principalement conduit au développement d'analogues deutérés de médicaments commercialisés via une approche de «commutation au deutérium», comme la deutétrabénazine, qui est devenue le premier médicament deutéré à recevoir l'approbation de la FDA en 2017. Au cours des dernières années, le l'accent s'est déplacé sur l'application de la deutération dans la découverte de nouveaux médicaments, et la FDA a approuvé le médicament deutéré de novo pionnier deucravacitinib en 2022. Dans cette revue, nous soulignons les étapes clés dans le domaine de la deutération dans la découverte et le développement de médicaments, en mettant l'accent sur la chimie médicinale récente et instructive programmes et discuter des opportunités et des obstacles pour les développeurs de médicaments, ainsi que des questions qui restent à résoudre.

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Ce travail fait partie du projet NODES, qui a reçu un financement du MUR-M4C2 1.5 du Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR) avec la convention de subvention no. ECS00000036.

Département des sciences pharmaceutiques, Université du Piémont oriental, Novare, Italie

Rita Maria Concetta Di Martino & Tracey Pirali

Vertex Pharmaceuticals, Inc., Boston, MA, États-Unis

Brad D. Maxwell

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Les auteurs ont contribué de manière égale à tous les aspects de l'article.

Correspondance à Tracey Pirali.

TP est co-fondateur et actionnaire de la start-up ChemICare, Italie. BDM est chercheur scientifique principal en chimie des procédés chez Vertex Pharmaceuticals (Boston, MA, États-Unis) et détient actuellement des actions et des options dans la société. RMCDM ne déclare aucun intérêt concurrent.

Nature Reviews Drug Discovery remercie Volker Derdau et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

ClinicalTrials.gov : https://clinicaltrials.gov

Les bioisostères sont des composés structurellement distincts portant des atomes ou des groupes qui, en raison de similitudes chimiques et/ou physiques, provoquent des effets biologiques largement similaires.

Terme utilisé pour décrire le développement d'un seul énantiomère d'un médicament racémique précédemment approuvé dans le but d'améliorer les caractéristiques de la version racémique.

L'un des deux stéréoisomères qui ne peuvent pas être superposés et qui sont des images miroir l'un de l'autre.

Le processus d'interconversion d'un énantiomère dans l'autre.

Le processus en stéréochimie dans lequel il y a un changement dans la configuration d'un seul stéréocentre dans un composé qui a plus d'un stéréocentre.

Diastéréo-isomères qui contiennent plus d'un stéréocentre et diffèrent les uns des autres dans la configuration absolue à un seul stéréocentre.

Espèces du même élément qui diffèrent par le nombre de neutrons dans le noyau.

Entités moléculaires qui ne diffèrent que par leur composition isotopique (nombre de substitutions isotopiques).

(Aussi appelés isomères isotopiques). Isomères ayant le même nombre de chaque isotope, mais différant par leurs positions.

Un virage vers une voie métabolique désirable et non toxique.

Un glissement vers une voie métabolique collatérale et indésirable.

Sites sur des molécules vulnérables au métabolisme par des enzymes telles que celles de la famille des cytochromes P450.

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Réimpressions et autorisations

Di Martino, RMC, Maxwell, BD & Pirali, T. Deutérium dans la découverte de médicaments : progrès, opportunités et défis. Nat Rev Drug Discov (2023). https://doi.org/10.1038/s41573-023-00703-8

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Accepté : 12 avril 2023

Publié: 05 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41573-023-00703-8

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