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Sep 14, 2023

Niveaux d'homocystéine sérique circulante génétiquement prédits sur l'ostéoporose: un deux

Rapports scientifiques volume 13,

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 9063 (2023) Citer cet article

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Étudier la relation causale entre les taux sériques d'homocystéine (Hcy) circulants et l'ostéoporose (OP). À l'aide d'ensembles de données publics recueillis à partir d'études d'association à l'échelle du génome (GWAS) publiées de manière indépendante, une analyse de randomisation mendélienne (RM) a été effectuée pour étudier l'influence causale de l'Hcy sur l'OP. Les SNP ont été sélectionnés à partir d'une méta-analyse de GWAS sur les concentrations de Hcy chez 44 147 personnes d'ascendance européenne. Pendant ce temps, les SNP d'individus d'origine européenne pour l'OP ont été extraits de la biobanque britannique Genetic Factors of Osteoporosis Consortium (GEFOS). L'odds ratio (OR) des approches pondérées par la variance inverse (IVW) a été établi comme résultat principal. De plus, la médiane pondérée (WM) et les régressions MR-Egger ont été incluses dans l'analyse de sensibilité. Il n'y avait aucun effet causal de l'Hcy sur la densité minérale osseuse de l'avant-bras et la densité minérale osseuse lombaire selon les analyses IVW, MR-Egger et WM (tous p > 0,05). Dans l'IVW, nous avons découvert la causalité entre l'Hcy prédite génétiquement et la densité minérale osseuse du talon (DMO-H) avec un OR de 0,96 [intervalle de confiance (IC) à 95 % = 0,927–0,990, p = 0,011]. Dans l'analyse de sensibilité supplémentaire, la régression WM (OR = 0,97, IC 95 % = 0,995–1,076, p = 0,084) et la régression MR-Egger (OR = 0,98, IC 95 % = 0,918–1,049, p = 0,609) ont donné des valeurs qui étaient comparables en direction mais moins précis. L'interception MR-Egger, le graphique en entonnoir et l'IVW indiquent tous l'absence de toute pléiotropie directionnelle discernable. L'analyse de non-participation a révélé qu'un seul SNP n'a pas influencé les résultats de l'analyse MR. En conclusion, notre enquête MR a révélé des preuves d'une relation causale entre les taux sériques d'Hcy circulants et la H-DMO, mais pas l'OP dans la population européenne. Cependant, des tailles d'échantillon plus importantes seront nécessaires à l'avenir pour obtenir des conclusions plus fiables.

L'ostéoporose (OP) est un problème de santé mondial défini par la dégénérescence de la microstructure osseuse et une faible densité minérale osseuse (DMO), qui peuvent réduire la résistance osseuse et augmenter la fragilité osseuse1.

Des études récentes ont démontré une corrélation positive entre l'âge et la prévalence de l'OP, avec un taux d'incidence de 3,2 % chez les personnes âgées de 40 à 49 ans et de 32,5 % chez les personnes âgées de 65 ans et plus, soulignant le risque considérable que l'OP fait peser sur le bien-être physique et mental. des personnes d'âge moyen et âgées, impactant considérablement leur fonctionnement quotidien2. Par conséquent, une détection et une intervention précoces, ainsi qu'un contrôle efficace de la progression de l'ostéoporose, sont essentiels.

Le métabolisme de la méthionine entraîne la formation d'un acide aminé soufré, l'homocystéine (Hcy). Il est affecté par la génétique, l'âge, la vitamine B12, l'acide folique, la vitamine B6 et d'autres facteurs et est principalement utilisé dans la prédiction du risque clinique de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Des recherches récentes ont établi un lien entre des niveaux élevés d'Hcy et une diminution de la densité osseuse3. Le risque relatif de fracture augmente avec l'augmentation de la concentration sérique d'Hcy4,5. Selon certaines études, une Hcy élevée peut affecter la matrice osseuse et diminuer la qualité osseuse en inhibant la réticulation entre les fibres de collagène et en empêchant la formation d'une structure de réseau de collagène6,7. Il a été démontré que des niveaux d'Hcy légers à modérément élevés activent la formation et la fonction des ostéoclastes en générant des espèces réactives de l'oxygène (ROS) intracellulaires dans la moelle osseuse, entraînant une augmentation de la résorption osseuse. De plus, des niveaux élevés d'Hcy ont été associés à une diminution de l'expression de l'ostéocalcine et à une augmentation de l'expression de l'ostéopontine, ce qui perturbe le fonctionnement normal des ostéoblastes, entraînant une diminution de la formation osseuse et contribuant finalement à l'ostéoporose8,9. De nombreuses études ont postulé que des taux sériques élevés d'Hcy pourraient être un facteur de risque de fractures ostéoporotiques chez les personnes âgées. Cependant, les résultats de ces études ont donné des résultats contradictoires concernant la relation entre l'Hcy, la DMO et les fractures. Après contrôle de l'âge et du sexe, une étude néerlandaise sur des personnes d'âge moyen et âgées de plus de 55 ans a révélé que l'Hcy n'était pas associée à la densité minérale osseuse. Après correction pour l'âge, le sexe, la masse corporelle et d'autres variables, le risque relatif (RR) de fracture a augmenté de 1,4 lorsque le logarithme naturel de l'Hcy a augmenté d'un écart type, sans différence significative entre les sexes4. Des résultats similaires ont été trouvés dans une étude suédoise de 7 ans portant sur 996 femmes (75 ans et plus)5. Des niveaux élevés d'Hcy n'étaient pas significativement associés aux fractures, et le quartile le plus élevé des niveaux d'Hcy avait une DMO du col fémoral inférieure et une DMO trochantérienne plus élevée que les autres groupes et une DMO du rachis lombaire inférieur (L2–L4)10. Après ajustement pour l'hormone parathyroïdienne, le tabagisme et les fractures récentes, les taux élevés d'Hcy n'étaient pas corrélés à une faible DMO du col fémoral10.

La variabilité des critères de diagnostic de l'homocystéinémie et de l'ostéoporose entre les études et le nombre limité de personnes atteintes d'hyperhomocystéinémie pourraient être des raisons potentielles des résultats incohérents rapportés. De plus, les études observationnelles traditionnelles peuvent souffrir d'un biais confondant, entraînant des résultats et des inquiétudes divergents. De plus, la séquence temporelle entre l'exposition et le résultat est souvent mal interprétée, ce qui complique davantage l'interprétation des résultats. Pour résoudre ces problèmes, Katan a proposé une recherche sur la randomisation mendélienne (RM)11.

L'IRM est une méthode qui utilise des variables instrumentales (VI) pour examiner les facteurs d'exposition et simule l'influence des facteurs d'exposition sur les maladies en utilisant l'effet de relation causale entre le génotype et la maladie12. Compte tenu de la distribution aléatoire des allèles lors de la formation des gamètes, l'association entre les variations génétiques et les maladies est moins susceptible d'être influencée par un biais confondant et une causalité inverse par rapport aux études épidémiologiques traditionnelles. Par conséquent, l'inférence causale à l'aide de données génétiques présente des avantages distincts13. En conséquence, nous avons postulé que cette méthode pourrait découvrir des relations causales entre l'Hcy et l'OP, offrant ainsi des informations supplémentaires sur l'étiologie de l'OP (Fig. 1) pour faciliter la détection précoce de l'ostéoporose et fournir une intervention fondée sur des preuves.

Diagramme illustrant l'analyse de randomisation mendélienne à deux échantillons.

Pour minimiser l'impact potentiel du déséquilibre de liaison (LD) sur l'analyse, nous avons sélectionné des SNP indépendants les uns des autres. Plus précisément, la LD des SNP associés à Hcy a été contrainte à r2 < 0,001 dans une taille de fenêtre de 10 000 kb, po p = "1000G EUR". En tant que variables instrumentales pour l'analyse MR, 18 SNP associés aux taux sériques d'Hcy circulants à l'échelle du génome (p < 5 × 10–8) dans les études du catalogue GWAS, dont 44 147 individus d'ascendance européenne, ont été utilisés14. Les statistiques récapitulatives correspondantes pour les associations entre les SNP associés à l'Hcy et la F-BMD d'un GWAS de 8143 individus (ID : ieu-a-997), la L-BMD d'un GWAS de 28 498 individus (ID : ieu-a-982 ), et H-BMD d'un GWAS de 142 487 individus (ID : ieu-a-GCST006288), d'ascendance européenne dans le consortium GEFOS UK Biobank (Neale Lab) ont été obtenus. La F-BMD, la L-BMD et la H-BMD ont été dérivées de l'absorptiométrie à rayons X à double énergie. Les comités d'éthique compétents ont approuvé toutes les études fournissant des données à ces analyses.

Sur la base du principe de sélection des IV dans l'analyse MR, ces variantes étaient en LD, donc 5 SNP ont été exclus (rs7422339, rs12134663, rs957140, rs12821383 et rs2851391). L'hypertension15, la vitamine B1215 sérique, l'acide urique élevé16 et les troubles du métabolisme des lipides17 sont susceptibles d'être des facteurs de confusion importants dans le contexte de la relation Hcy-DMO. PhenoScanner (www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk.) a été utilisé pour évaluer l'association de ces SNP avec des facteurs de confusion tels que l'hypertension, l'acide folique sérique, l'acide urique élevé et les troubles du métabolisme des lipides. 13 des SNP significativement associés à l'Hcy. Le SNP (rs154657) significativement corrélé à l'hypertension, le SNP (rs548987) significativement corrélé à l'acide urique, le SNP (rs1801222) significativement corrélé à l'acide folique et 2 SNP (rs838133 et rs2251468) significativement corrélés au métabolisme lipidique ont été exclus (tableau S1). Huit SNP fortement associés à l'homocystéine ont été inclus comme facteurs instrumentaux finaux (tableau 1). Afin de normaliser la direction des allèles d'effet dans l'ensemble de données d'exposition, une harmonisation des données a été effectuée entre l'ensemble de données d'exposition et l'ensemble de données sur les résultats.

Trois approches MR, y compris IVW, MR-Egger et WM, ont été exécutées à l'aide des packages Two Sample MR dans R version 4.2.2 (www.r-project.org). Les résultats ont été rapportés sous la forme de l'effet moyen par 1-SD d'augmentation prédite génétiquement de l'Hcy sérique (transformée en log) et d'un intervalle de confiance à 95 % (IC à 95 %). De plus, un p trilatéral < 0,017 = 0,05/3 était statistiquement significatif.

Le test Q de Cochran a été utilisé pour identifier l'hétérogénéité parmi les variables instrumentales dérivées de l'estimation IVW. P < 0,05 a été jugé statistiquement significatif, indiquant qu'une hétérogénéité peut se produire. L'interception MR-Egger a été utilisée pour identifier la pléiotropie directionnelle des variables instrumentales et a été générée à partir de la régression MR-Egger. Lorsque P < 0,05, il a été jugé statistiquement significatif, ce qui indique qu'une pléiotropie directionnelle peut se produire. Le test de non-participation a été utilisé pour examiner la force des facteurs instrumentaux.

Pas besoin d'approbation éthique pour l'utilisation de données ouvertes anonymes.

À l'aide des régressions IVW, MR-Egger et WM, la relation causale entre les taux sériques d'Hcy et les indicateurs d'ostéoporose (F-BMD, L-BMD et H-BMD) a été analysée. Lors de l'examen de la relation causale entre l'Hcy génétiquement prédite et la F-BMD, et la L-BMD à l'aide de l'approche IVW, aucune association causale significative n'a été observée (toutes les valeurs p > 0,017) (tableau 2). De plus, les pentes de régression ont été observées dans la même direction (Fig. 2). Inversement, en utilisant la technique IVW, une relation causale et inverse a été trouvée entre l'Hcy prédite génétiquement et le risque H-DMO en utilisant la technique IVW [OR = 0,96, IC 95% = 0,927–0,990, p = 0,011] (Tableau 2). Des tendances similaires ont été observées dans les estimations de régression de la MW [OR = 0,97, IC à 95 % = 0,995–1,076, p = 0,084]. La signification statistique n'a pas été trouvée en utilisant la technique MR-Egger (OR = 0,98, IC à 95 % = 0,918–1,049, p = 0,609) (Fig. 3). Néanmoins, la cohérence dans le sens des estimations générées par les trois approches donne du crédit à la véracité des résultats. Évidemment, à partir des Figs. 2 et 4, chaque variante génétique contribue au développement de l'ostéoporose.

Un nuage de points illustrant la relation causale entre l'Hcy et le risque d'ostéoporose. La pente de la droite représente l'ampleur de la relation causale. IVW, pondération inverse-variance ; MR, randomisation mendélienne ; Hcy, homocystéine; F-BMD, densité minérale osseuse de l'avant-bras ; L-DMO, densité minérale osseuse lombaire ; H-BMD, densité minérale osseuse du talon.

Forest plot pour visualiser l'effet causal de l'Hcy sur le risque d'ostéoporose. IVW, pondération inverse-variance ; MR, randomisation mendélienne ; Hcy, homocystéine; F-BMD, densité minérale osseuse de l'avant-bras ; L-DMO, densité minérale osseuse lombaire ; H-BMD, densité minérale osseuse du talon.

Graphique en forêt pour visualiser la causalité de chaque SNP sur le risque d'ostéoporose. (A) Hcy sur le risque F-DMO, (B) Hcy sur le risque L-DMO, (C) Hcy sur le risque H-DMO.

L'approche IVW n'a révélé aucune hétérogénéité parmi les huit SNP significativement associés à l'Hcy (valeur de p> 0, 017) (tableau S2). L'impact du diagramme en entonnoir sur la causalité était à peu près symétrique (Fig. 5). La régression MR-Egger n'a montré aucune pléiotropie directionnelle (Hcy à F-BMD : Interception d'Egger = - 0,011, SE = 0,018, p = 0570 ; Hcy à L-BMD : Interception d'Egger = 0,017, SE = 0,120, p = 0,425 ; Hcy à H-BMD : Interception d'Egger = − 0,002, SE = 0,002, p = 0,4449). L'analyse « leave-one-out » a montré qu'un seul SNP n'influençait pas les résultats de l'analyse RM (Fig. 6).

Graphiques en entonnoir pour visualiser l'hétérogénéité globale des estimations MR pour l'effet de l'Hcy sur l'ostéoporose. (A) Hcy sur le risque F-DMO, (B) Hcy sur le risque L-DMO, (C) Hcy sur le risque H-DMO ; MR, randomisation mendélienne ; Hcy, homocystéine; F-BMD, densité minérale osseuse de l'avant-bras ; L-DMO, densité minérale osseuse lombaire ; H-BMD, densité minérale osseuse du talon.

Graphique Leave-one-out pour visualiser l'effet causal de l'Hcy sur le risque d'ostéoporose en omettant un SNP. MR, randomisation mendélienne ; Hcy, homocystéine; F-BMD, densité minérale osseuse de l'avant-bras ; L-DMO, densité minérale osseuse lombaire ; H-BMD, densité minérale osseuse du talon.

La randomisation mendélienne a été utilisée pour la première fois dans cette enquête pour examiner l'association entre Hcy et OP dans la population européenne. Les résultats ont révélé une relation causale entre l'Hcy sérique et la H-BMD, mais aucune relation causale n'existait entre l'Hcy et la F-BMD et la L-BMD.

Comme mentionné précédemment, les trois hypothèses du modèle RM doivent être satisfaites pour que les estimations causales soient exactes. Treize SNP hautement associés et indépendants étroitement liés à l'Hcy ont été identifiés dans cette étude, satisfaisant la première hypothèse. De plus, l'exclusion de cinq SNP (rs838133, rs154657, rs548987, rs1801222 et rs2251468) liés à des variables confondantes, telles que le métabolisme des lipides, l'hypertension, l'acide urique et la vitamine B, comme documenté dans des études précédentes, a atténué le biais causé par un polymorphisme dans les essais MR, satisfaisant la deuxième hypothèse. De plus, les interceptions MR-Egger étaient proches de 0 dans cette enquête (p> 0, 05), ce qui implique que les variables inconnues n'ont pas conduit à la pléiotropie, satisfaisant la troisième hypothèse. Par conséquent, les SNP utilisés et les résultats de la recherche sont crédibles.

La DMO est un indicateur crucial pour le diagnostic et l'évaluation des fractures ostéoporotiques. En étudiant 188 femmes marocaines ménopausées, Quuzzif et al. ont constaté que l'Hcy plasmatique était significativement plus élevée dans le groupe ostéoporose que dans le groupe non ostéoporotique et que l'Hcy était inversement liée à la DMO lombaire et totale de la hanche18. Des corrélations négatives significatives ont été découvertes entre l'Hcy et la DMO du col fémoral (bêta = 0,032, p = 0,010) et du rachis lombaire (bêta = − 0,098, p = 0,021) dans une vaste étude transversale (n = 6107). La densité minérale osseuse s'est avérée affectée par le folate sérique et l'indice de masse corporelle, mais pas par l'Hcy, comme le montre une analyse de régression par étapes19,20. Bien que l'association entre l'Hcy sérique et la DMO reste controversée, l'augmentation des taux d'Hcy augmente le risque d'OP, et il est communément admis que l'Hcy est un facteur de risque d'OP et de fractures ostéoporotiques.

Il y a des limites dans ce MR. Premièrement, bien que l'association causale entre Hcy et H-BMD ait été vérifiée dans cette enquête, elle n'a pas été établie entre Hcy, F-BMD et L-BMD principalement parce que la taille de l'échantillon était insuffisante pour fournir des données significatives. Deuxièmement, nous avons utilisé des données GWAS agrégées, et le manque d'informations spécifiques sur le sexe et l'âge nous a empêchés de mener une analyse de sous-groupe. Troisièmement, étant donné que la recherche était basée sur des informations génétiques provenant de groupes européens, il faut voir si les résultats s'appliquent aux personnes asiatiques. Quatrièmement, en raison de l'absence de données GWAS, cette recherche n'a recueilli que des données H-BMD, F-BMD et L-BMD. D'autres indices de DMO, tels que la densité osseuse du col fémoral et la densité osseuse de la hanche, devraient être inclus dans les recherches futures pour obtenir des résultats plus fiables. Enfin, bien que nous ayons obtenu un petit OR, il est justifié de se concentrer sur la relation causale entre Hcy et H-BMD en raison de la forte prévalence.

En conclusion, notre enquête par IRM a révélé des preuves d'une relation causale entre les taux sériques d'Hcy circulant et la H-DMO, mais pas l'OP. Cette constatation doit être vérifiée davantage dans une étude avec un échantillon de plus grande taille.

Les données et le matériel qui appuient les conclusions de cette étude sont disponibles à partir d'ensembles de données publics qui peuvent être trouvés dans le catalogue GWAS.

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Nous remercions la biobanque britannique Genetic Factors of Osteoporosis Consortium (GEFOS) pour les ensembles de données BMD GWAS. Nous remercions également la Women's Genome Health Study (WGHS) pour les autres ensembles de données GWAS. Le système de coordonnées pour les positions du génome est GRCH38/hg38.

Cette recherche a été soutenue par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (81071494) et le Département des sciences et technologies de la province du Hubei (2015BCA316). Les agences de financement n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte des données, l'analyse, les décisions de publication ou la préparation du manuscrit.

Département d'orthopédie, Hôpital Renmin de l'Université de Wuhan, Wuhan, Chine

ChenYu Wang et Bo Qiu

Département de gériatrie, Hôpital Renmin de l'Université de Wuhan, Wuhan, Chine

Xiang Zhang

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WY et BQ ont conçu l'idée présentée. WY et XZ ont développé la théorie et effectué les calculs. WY a vérifié les méthodes analytiques. Tous les auteurs ont discuté des résultats et contribué au manuscrit final. Les auteurs déclarent qu'il n'y a pas de conflits d'intérêts concernant la publication de cet article.

Correspondance à Bo Qiu.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Wang, C., Zhang, X. & Qiu, B. Niveaux d'homocystéine sérique en circulation prédits génétiquement sur l'ostéoporose: une étude de randomisation mendélienne à deux échantillons. Sci Rep 13, 9063 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35472-2

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Reçu : 25 novembre 2022

Accepté : 18 mai 2023

Publié: 04 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35472-2

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