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Jul 07, 2023

Une analyse rapporte la prévalence de la nitrosamine dans les médicaments à petites molécules

Publié : 5 juin 2023 | Catherine Eckford (Revue pharmaceutique européenne) | Non

Publié : 5 juin 2023 | Catherine Eckford (Revue pharmaceutique européenne) | aucun commentaire pour l'instant

Les données d'un article sur les médicaments à petites molécules ont indiqué que les nitrosamines dans les produits pharmaceutiques sont probablement plus répandues que prévu initialement.

Sur la base d'une analyse in silico de plus de 12 000 médicaments à petites molécules et impuretés médicamenteuses, un article récent a rapporté que la présence de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques est probablement plus répandue que prévu initialement.

Au total, 40,4 % des ingrédients pharmaceutiques actifs (API) analysés et 29,6 % des impuretés de l'API se sont révélés être des précurseurs potentiels de la nitrosamine. Il a été observé que 41,4 % des API et 30,2 % des impuretés API répertoriées dans la base de données du système mondial d'enregistrement des substances (GSRS) sont des précurseurs potentiels de la nitrosamine.

Article : NDMA : un déclencheur de rappel pour l'industrie du développement de médicaments…

La découverte récente d'impuretés de nitrosamine à petites molécules dans les médicaments commercialisés, à commencer par la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) dans des lots de Valsartan en 2018, a conduit à une réponse réglementaire importante, note le document. Les mesures réglementaires ont inclus des rappels de médicaments et des directives réglementaires qui exigent la réévaluation de toutes les voies de synthèse et de formulation pour la présence potentielle d'impuretés de nitrosamine.

En raison du large éventail de voies potentielles de formation des nitrosamines, de nombreux API et impuretés sont eux-mêmes susceptibles d'être nitrosés, soit au cours des dernières étapes du processus de synthèse de l'API, soit dans la fabrication du produit lors du développement du médicament, soit dans le produit fini et conditionné. produit.

Plusieurs rappels de médicaments récents ont été effectués en raison d'une contamination par de telles nitrosamines complexes dérivées de l'API, également appelées impuretés liées à la substance médicamenteuse à base de nitrosamine (NDSRI), par exemple, la nitroso-varénicline, le nitroso-propranolol, la nitroso-orphénadrine et le nitroso-quinapril.

NITROSAMINES : Où maintenant ?

La plupart des structures identifiées par le flux de travail pourraient former des nitrosamines complexes liées à l'API (NDSRI), ont déclaré les auteurs. Cependant, des structures qui pourraient libérer les petites et puissantes nitrosamines bien connues NDMA, NDEA et autres ont également été identifiées.

En excluant les amines tertiaires en tant que précurseurs et en ne considérant que les structures qui contiennent la fraction amine secondaire la plus réactive, cela reste respectivement 14,7% et 12,8%, selon Schlingemann et al.

Des motifs structurels communs, y compris des fragments d'amine secondaire ou tertiaire, mettent en danger des classes entières de médicaments essentiels tels que les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l'ECA, souligne l'article.

De même, il y a plus de nitrosamines provenant de nitrosamines tertiaires que de structures comportant des amines tertiaires. En effet, jusqu'à trois nitrosamines différentes peuvent être formées à partir de n'importe quelle amine tertiaire, selon lequel des trois résidus est éliminé.

Il y a plus de nitrosamines possibles à partir de nitrosamines secondaires que de structures comportant des amines secondaires. En effet, certaines de ces structures possèdent plus d'une fonctionnalité amine secondaire et peuvent être nitrosées en une ou plusieurs positions.

Ph.Eur. adopte les monographies générales révisées après l'ajout d'un paragraphe sur les N-nitrosamines

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Le flux de travail in silico n'a identifié que des impuretés potentielles hypothétiques, ont écrit les auteurs. Qu'ils soient réellement formés dans un API ou un produit médicamenteux particulier dépend des conditions de réaction appropriées définies par exemple par le pH, la disponibilité des agents de nitrosation, la température, la formulation et la taille des particules. L'interaction de tous ces facteurs est trop complexe à prévoir s'ils permettent la formation d'une quantité d'un nanogramme de nitrosamine à la fin de la durée de conservation dans une portion qui représente la dose quotidienne maximale d'un patient.

Les normes analytiques qui permettraient une quantification dans les produits pharmaceutiques concernés ne sont actuellement disponibles que pour moins de cinq pour cent de tous les NDSRI potentiels, ont déclaré les auteurs. De même, il n'existe actuellement presque aucune donnée disponible sur la mutagénicité ou la cancérogénicité in vivo qui permettrait de déduire des limites réalistes de teneur en PDE ou en IA.

Pour les NDSRI, si le précurseur de nitrosamine est la molécule API elle-même comme dans la plupart des cas que nous avons identifiés, la seule remédiation possible pour éviter la formation de nitrosamine serait une reformulation avec des excipients à faible teneur en nitrite et/ou l'ajout d'un piégeur ou d'un antioxydant tel que α -tocophérol.

Compte tenu des activités de développement requises et de la complexité du déploiement de ce changement vers un réseau d'approvisionnement mondial dans le cadre réglementaire actuel, les auteurs ont déclaré que le délai serait de deux à cinq ans.

Schlingemann et al. a souligné que pour éviter le risque de pénurie de médicaments, il est essentiel que "les principes bien établis de l'ICH M7 restent applicables pour les nitrosamines".

Ingrédient pharmaceutique actif (API), Produits biopharmaceutiques, Analyse de données, Développement de médicaments, Sécurité des médicaments, Impuretés, AQ/CQ, Réglementation et législation, Recherche et développement (R&D), Thérapeutique